Cómo predecir la eficacia de la terapia CAR T

Investigadores del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra han descrito por primera vez unas características propias de las células CAR T que condicionan su capacidad terapéutica. En su estudio, validado en pacientes con distintos tipos de cáncer de la sangre, los investigadores han identificado que estas células modificadas en el laboratorio presentan diferencias que guardan relación con su eficacia terapéutica. Este hallazgo podría ayudar a pronosticar el efecto de esta terapia avanzada en el paciente y contribuir a la mejora de estas terapias.

En este trabajo han participado investigadores del Hospital Clínic de Barcelona y del Hospital Universitario de Navarra y sus resultados aparecen publicados en la revista Science Advances.

La medicina actual se enfrenta al reto de lograr que la terapia CAR T para el tratamiento de pacientes hematológicos sea más potente y duradera en el tiempo, especialmente en el abordaje del mieloma múltiple. Esta terapia es un tipo de tratamiento en el que las células inmunitarias del paciente, en concreto los linfocitos T, se modifican en el laboratorio para agregarles un receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés). Este receptor especial está diseñado para unirse a proteínas específicas presentes en las células cancerosas y así potenciar la respuesta inmunitaria y atacar la enfermedad.

Varios estudios han demostrado que diversos factores externos a las células CAR T, como la cantidad de células tumorales o las condiciones del microambiente tumoral, influyen en gran medida en la eficacia de esta terapia avanzada. Sin embargo, hasta el momento no se había considerado el impacto de las características propias de estas células.

DIFERENCIAS INTRÍNSECAS DE LAS CÉLULAS CAR T

Las células T se obtienen de la muestra de sangre del paciente.

Las células se modifican en el laboratorio con material genético para expresar el receptor de antígeno quimérico (CAR).

Las células T expresan diferentes niveles de CAR.

A Célula CAR  ^High  T

(alta densidad de CAR)

B Célula CAR  ^Low  T

(baja densidad de CAR)

Estas células modificadas se multiplican en el laboratorio.

Las células CAR-T (el producto terapéutico) se trasfiere al paciente.

Las células CAR-T se unen a las tumorales para atacar al cáncer.

Una alta densidad de CAR en las células CAR-T se asocia con una peor respuesta clínica.

Mediante tecnologías avanzadas de última generación, que permite estudiar en detalle una sola célula, los investigadores han profundizado en el conocimiento de estas células CAR T. “Combinando inteligencia artificial con tecnologías punteras de citometría de flujo y de secuenciación masiva hemos identificado que las células CAR T son diferentes entre ellas y que esta heterogeneidad juega un papel importante en la eficacia del producto terapéutico que le llega al paciente”, señala Mikel Hernáez, director del Programa de Biología Computacional del Cima y uno de los investigadores principales del estudio.

“Observamos que al generar las células CAR T en el laboratorio, algunas células contaban con más receptores CAR que otras. En concreto, nuestros datos han demostrado que la presencia de una alta densidad de CAR en las células CAR T se asocia con una respuesta clínica significativamente peor en varios tumores hematológicos”, explica Juan Roberto Rodríguez Madoz, investigador del Programa de Hemato-Oncología del Cima.

Este hallazgo “nos ayuda a identificar mecanismos clave que regulan la eficacia de las células CAR T, que podrían ser modulados para desarrollar terapias mejoradas. Además, podría representar una herramienta valiosa para predecir las respuestas en pacientes sometidos a terapia con células CAR T”, concluye Felipe Prósper, investigador senior del Cima, director del Área de Terapia Celular y codirector del Servicio de Hematología de la Clínica Universidad de Navarra.

Los doctores Prósper, Rodríguez-Madoz, Hernáez y varios de los investigadores del estudio forman parte del Centro de Investigación Biomédica en Red en Cáncer (CIBERONC) y del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA). Este trabajo ha contado con la financiación del Programa Marie S. Curie de la Comisión Europea, del Ministerio de Ciencia e Innovación y del Instituto de Salud Carlos III (cofinanciado con fondos FEDER), de la Red de Terapias Avanzadas (TERAV) y del Gobierno de Navarra. A su vez, ha contado con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer y la Fundación La Caixa, entre otras instituciones privadas.